Osiem zakażeń w roku

Diagnostyka PNO wymaga specjalistycznych badań - mówi prof. Danuta Kowalczyk (pierwsza z prawej); prof. Maciej Siedlar przypomina, że podłoże PNO jest genetyczne Fot. Dorota Dejmek

PIERWOTNE NIEDOBORY ODPORNOŚCI. Diagnoza i odpowiednie leczenie pozwalają zapobiegać powikłaniom

Ze względu na zróżnicowany przebieg PNO u pacjentów, diagnostyka nie jest jednak łatwa. - Szacuje się, że w Polsce liczba rozpoznanych przypadków tej grupy chorób jest 10-krotnie niższa w stosunku do rzeczywistej liczby zachorowań - mówi dr hab. med. Danuta Kowalczyk, prof. nadzw. UJ CM, konsultant ds. immunologii klinicznej w województwie małopolskim, zastępca kierownika Zakładu Immunologii Klinicznej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie. - Chorzy z nierozpoznanym PNO mogą mieć dolegliwości m.in. ze strony układu oddechowego, pokarmowego, krwiotwórczego lub kostnego. Leczeni przez lekarzy różnych specjalności: pulmonologów, gastrologów, reumatologów, alergologów, laryngologów chodzą bezradni od jednej poradni do drugiej. Terapie nie przynoszą efektów, ponieważ nie jest leczona prawdziwa przyczyna tych chorób: pierwotne niedobory odporności. Tymczasem odpowiednio wczesne rozpoznanie PNO - zanim dojdzie w organizmie do nieodwracalnych zmian - pozwala pacjentowi na komfortowe życie.

Obrona przed patogenami

Już od momentu urodzenia człowiek styka się z bardzo dużą ilością patogenów (drobnoustrojów chorobotwórczych), m.in. wirusów i bakterii. Niektóre z nich mogą wywoływać poważne choroby. Aby przetrwać tę próbę sił, organizm człowieka w toku ewolucji wykształcił zaawansowane mechanizmy obronne - układ odpornościowy. U większości z nas działa on sprawnie, skutecznie walcząc z patogenami. Jednak co roku rodzi się w naszym kraju kilkadziesiąt dzieci z ciężkimi pierwotnymi niedoborami odporności, a liczbę wszystkich chorych z PNO w Polsce (często nie rozpoznanych) można szacować na ok. 30-40 tys. osób. Dr hab. med. Maciej Siedlar, prof. nadzw. UJ CM, p.o. kierownika Katedry Immunologii Klinicznej i Transplantologii UJ CM wyjaśnia, że pojęcie "pierwotny" odnosi się w tym kontekście do genotypu determinującego chorobę. - Tło pierwotnych niedoborów odporności jest bowiem tłem genetycznym. Oznacza to, że nie są to choroby uwarunkowane bezpośrednio wpływami środowiska, chociaż środowisko może modyfikować ich przebieg.

Dawniej zakładano, że pierwotne niedobory odporności mogą być rozpatrywane jedynie w kontekście schorzeń hematologicznych. Dziś ten pogląd nie ma racji bytu. Wiadomo już bowiem, że PNO w zasadzie nie są jednostkami klinicznymi związanymi jedynie z komórkami układu odpornościowego, a tworzą złożone zespoły chorobowe, w których patologia dotyczy wielu narządów i tkanek. Oprócz zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych, które są podstawową manifestacją wszelkiego rodzaju dysfunkcji układu odpornościowego, PNO mogą być także podłożem alergii, różnego rodzaju schorzeń autoimmunizacyjnych, chorób nowotworowych, ponadto pewnych rzadkich objawów związanych z gruczołami wydzielania wewnętrznego, zaburzeniami układu kostnego, czy nawet z wyglądem chorych. Zaburzenia układu odporności należy uwzględnić także w przypadku występowania nawracających ropni, stanów zapalnych jamy ustnej i dziąseł lub w przypadku gorączek o nieustalonej etiologii. Często zaburzeniom układu odporności towarzyszy nieprawidłowy rozwój fizyczny dziecka.
- Układ odpornościowy chorych na PNO nie jest w stanie bronić się przed patogenami, które są zazwyczaj niegroźne dla zdrowego człowieka - wyjaśnia prof. Danuta Kowalczyk i dodaje, że dlatego wszystkie infekcje i zakażenia u tych pacjentów przebiegają ciężej i trwają dłużej. - Dzieci wciąż chorują, z jednej infekcji po kilku dniach przerwy przechodzą w kolejną. Niektóre wymagają hospitalizacji nawet kilka razy w ciągu roku.

Genetyka

Obecnie wyróżnia się ponad 200 klinicznie zdefiniowanych jednostek chorobowych, które mieszczą się w grupie PNO. Ta klasyfikacja jest jednak dość płynna, w zasadzie zmienia się co roku. Co kilka miesięcy publikowane są bowiem doniesienia definiujące nowe jednostki chorobowe lub te, które były dotąd uważane za jedną jednostkę chorobową, naukowcy - poznając ich tło genetyczne - dzielą na kilka oddzielnych. Już w ponad 100 chorobach zdefiniowano geny determinujące rozwój konkretnego niedoboru. Pozostałe czekają na swych odkrywców. - To, że zdefiniowano tło genetyczne ponad 100 chorób, czyli de facto zdefiniowano zaburzenia dotyczące jednego bądź kilku genów odpowiedzialnych za powstanie konkretnej choroby, nie znaczy, że w takiej chorobie, czy w takim genie występuje jedna mutacja - tłumaczy prof. Siedlar. - Często opisuje się kilkaset mutacji jednego genu powodujących jego dysfunkcję, co przedkłada się w danej jednostce chorobowej na dysfunkcję kodowanego przez niego białka, a to jest bezpośrednią przyczyną powstania takiego a nie innego fenotypu chorobowego.

Naukowcy wyróżniają 8 grup PNO. Najliczniejszą (50-60 proc. ogółu PNO) stanowią niedobory związane z nieprawidłowym wytwarzaniem przeciwciał (immunoglobulin - białek wydzielanych przez komórki plazmatyczne w przebiegu odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego, które mają zdolność do swoistego rozpoznawania antygenów); inne niedobory (m.in. złożone niedobory dotyczące limfocytów T i B, tzw. "inne dobrze zdefiniowane" zespoły niedoboru odporności, choroby związane z zaburzoną immunoregulacją, wrodzone defekty liczby i/lub funkcji fagocytów) są dość rzadkie. Dawniej uważano, że niedobór odporności to domena wieku dziecięcego i nie może występować u osób dorosłych. - Nic bardziej mylnego - zaznacza prof. Siedlar. - Chciałem podkreślić, że niektóre PNO mogą być diagnozowane zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Najstarszy pacjent, u którego rozpoznano PNO miał ponad 80 lat.

Zaburzenia występują tym wcześniej, im większe jest uszkodzenie układu immunologicznego. U niektórych dzieci objawy kliniczne PNO manifestują się od urodzenia. Istnieje jednak grupa pacjentów, u których objawy rozwijają się wprawdzie od wczesnego dzieciństwa, ale z różną dynamiką - tak, że do zdiagnozowania może dochodzić wtedy, kiedy są dziećmi lub - wówczas, gdy tempo narastania objawów jest wolniejsze - ludźmi dorosłymi. Trzecia grupa to osoby, które przez całe życie były zdrowe i nagle dochodzi u nich do "wybuchu" objawów choroby.

Diagnoza

- Należy pamiętać, że tylko szybka diagnostyka i odpowiednia terapia łagodzi skutki choroby, umożliwia prawidłowy rozwój dziecka i w konsekwencji daje mu szansę na normalne życie - podkreśla prof. Danuta Kowalczyk.

Niezdiagnozowane i nieleczone PNO wpływa nie tylko na stan chorego, ale też na jego rodzinę i otoczenie - chorzy na PNO z powodu zwolnień lekarskich często są nieobecni w szkole lub pracy, a dzieci wymagają nieustannej opieki rodziców i wydatków na nie przynoszące poprawy leki.

Adrian Górecki, 19-latek, członek Stowarzyszenia na Rzecz Osób z Niedoborami Odporności "Immunoprotect", u którego PNO rozpoznano dopiero w wieku 6 lat, okres dzieciństwa wspomina jako jeden ciąg nieustannych infekcji, wizyt u lekarzy, opuszczonych lekcji. - Ponieważ prawie nie było mnie w szkole, miałem indywidualny tok nauczania - opowiada i dodaje, że jego życie odmieniło się radykalnie, kiedy wdrożono odpowiednie leczenie. - Dostałem się na studia, żyję normalnie.

Prof. Siedlar dowodzi, że wprawdzie leczenie PNO jest bardzo kosztowne, ale z ekonomicznego punktu widzenia bardziej opłaca się PNO rozpoznać i leczyć w sposób celowany niż leczyć niedobór nierozpoznany jedynie po jego objawach. - Szacuje się, że koszty leczenia zdiagnozowanego niedoboru odporności to 1/4 kosztów leczenia osoby, u której PNO nie rozpoznano.

Jak diagnozuje się PNO? Na pewno objawy kliniczne (częste choroby) nie są podstawą do rozpoznania. Diagnostyka wymaga specjalistycznych badań molekularnych krwi, dostępnych jedynie w kilku polskich ośrodkach, m.in. w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie. - System odporności różni się zasadniczo od innych układów naszego organizmu, ponieważ nie jest zlokalizowany w jednym miejscu, w charakterze jednego narządu - wyjaśnia prof. Danuta Kowalczyk. - Są to bowiem wyspecjalizowane komórki, m.in. monocyty, limfocyty, granulocyty i inne, których zadaniem jest współpraca i walka z patogenami atakującymi organizm. Krążą wraz z krwią po całym naszym organizmie, w zależności od potrzeby podążając do miejsca - tkanki, narządu - które zostało zaatakowane przez wirusy lub bakterie i eliminują zagrożenie chorobotwórcze. Ten układ wymaga więc specjalistycznego badania - nie pomoże tu rezonans magnetyczny, rentgen, a nawet wykonanie morfologii i OB.

Wykonując diagnostykę sprawdza się, czy są u pacjenta wszystkie komórki odpowiedzialne za różne typy odporności, a jeśli są - czy potrafią sprawnie pracować. Prof. Kowalczyk dodaje, że różne ośrodki wykonują badania cząstkowe, ale to nie wystarczy. - Potrzebne jest kompleksowe badanie oraz osoba, która potrafi wyniki tych badań zinterpretować. Warto pamiętać, że odporność dojrzewa i rośnie wraz z pacjentem, więc wynik, który jest prawidłowy u osoby dorosłej, będzie nieprawidłowy u dziecka. Uważam, że lepiej zrobić jedno badanie za dużo - żeby wykluczyć PNO - niż o jedno badanie za mało.

Leczenie PNO

Ponieważ najliczniejszą grupę chorych stanowią osoby, których organizm nie jest w stanie sam wytworzyć immunoglobulin lub wytwarza ich zbyt mało, w terapii wykorzystuje się substytucję immunoglobulinami. W zależności od stanu pacjenta i rodzaju jego choroby, immunoglobuliny mogą być podawane dożylnie lub podskórnie. Wlewy dożylne odbywają się co 3-4 tygodnie w warunkach szpitalnych, a wlewy podskórne - z wykorzystaniem specjalnie skonstruowanych pomp infuzyjnych - jeden raz w tygodniu w domu pacjenta. Ta nowoczesna terapia zabezpiecza przed spadkiem odporności i pobytami w szpitalu, które mogą powodować kolejne zakażenia. Niestety, leczenie w warunkach domowych dostępne jest jedynie dla dzieci i młodzieży do 18. roku życia. - Dlatego priorytetem jest wprowadzenie programu leczenia osób dorosłych - mówi Dorota Marynowicz, prezes Stowarzyszenia "Immunoprotect". Prof. Maciej Siedlar przyznaje, że wszystko zależy raczej od dobrej woli kierownika konkretnego ośrodka dla dorosłych i zaznacza, że Kraków jest jednym z nielicznych, w którym także chorzy dorośli mogą być leczeni wlewami dożylnymi lub podskórnymi w warunkach domowych.

W związku z objawami infekcji w leczeniu PNO często stosowane są ponadto antybiotyki, wdrażana jest także chemioprofilaktyka, czyli przewlekłe stosowanie antybiotyków i leków przeciwgrzybicznych. W niektórych ciężkich niedoborach odporności metodą leczenia jest przeszczep komórek macierzystych szpiku (szansa na całkowite i trwałe wyleczenie), co pozwala zastąpić uszkodzone elementy układu immunologicznego nowymi, w pełni sprawnymi. Terapia genowa, dająca możliwość wyleczenia PNO, jest jeszcze na wczesnym etapie udoskonalania i testów.

Dorota Dejmek

Objawy sugerujące PNO

Oto grupa objawów, które kwalifikują dziecko do badań diagnostycznych (wystarczy jeden z nich):

* Osiem lub więcej zakażeń w ciągu roku;

* Dwa lub więcej zakażenia zatok o ciężkim przebiegu;

* Trwająca dwa miesiące lub dłużej antybiotykoterapia bez wyraźniej poprawy;

* Dwa lub więcej zapalenia płuc w ciągu roku;

* Zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka lub przyrostu masy ciała;

* Powtarzające się głębokie ropnie skórne lub narządowe;

* Przewlekająca się grzybica jamy ustnej i skóry powyżej 1. roku życia;

* Konieczność długotrwałego stosowania antybiotyków dożylnych;

* Dwa lub więcej głębokie zakażenia: zapalenie mózgu, kości, posocznica;

* Wywiad rodzinny wskazujący na pierwotne niedobory odporności.