Pacjenci z wysokim LDL-cholesterolem

Prof. dr hab. med. Barbara Idzior-Waluś z Kliniki Chorób Metabolicznych UJ CM

Lekarz radzi

Podobnie jak inne związki tłuszczowe cholesterol jest nierozpuszczalny ani w wodzie, ani we krwi. We krwi znajduje się w postaci połączeń z białkami, fosfolipidami i triglicerydami, tworząc lipoproteiny - HDL i LDL. Nie są to rodzaje cholesterolu, lecz nośniki odpowiedzialne za jego transport w organizmie. Wzrost stężenia LDL, tzw. złego cholesterolu powoduje, że w komórkach ścian tętniczych tworzą się złogi - blaszki miażdżycowe zwężające tętnice, między innymi wieńcowe, co przyczynia się do rozwoju miażdżycy. Natomiast HDL usuwa cholesterol ze ścian naczyń. Im wyższe jest jego stężenie, tym mniejsze ryzyko powstania miażdżycy i zawałów serca. Zgodnie z najnowszymi opiniami specjalistów, zajmujących się wpływem cholesterolu na zdrowie człowieka, przyjmuje się, że lepszy obraz ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej daje stosunek liczbowy HDL do LDL niż całkowity poziom cholesterolu. Zbyt wysoki poziom cholesterolu może być wynikiem różnych chorób: niedoczynności tarczycy, która szczególnie często jest przyczyną hipercholesterolemii u kobiet w wieku pomenopauzalnym, ciężkich schorzeń nerek, wątroby, cukrzycy, porfirii czy przyjmowania niektórych leków.

Skaza genetyczna

Wzrost stężenia cholesterolu u niektórych osób uwarunkowany jest genetycznie. Jeżeli u chorego znajduje się mutacja genu dla receptora LDL, mówimy wówczas o hipercholesterolemii rodzinnej. Choroba ta znacząco wpływa na przyspieszenie rozwoju miażdżycy. Jest bardzo silnym czynnikiem ryzyka przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca.
Osoby z dwoma zmutowanymi allelami (allel - kopia genu, kodującego daną cechę znajdująca się w konkretnym miejscu chromosomu), czyli z tzw. homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, mają znacznie cięższy przebieg choroby niż osoby z jednym zmutowanym allelem (postać heterozygotyczna).
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna występuje z częstością jeden przypadek na milion ludzi, natomiast postać heterozygotyczna z częstością około jeden na 500. Takie szacunki przyjmuje się m.in. dla naszego kraju, ale np. u Kanadyjczyków pochodzenia francuskiego częstość wynosi 1 na 70. Poszczególne mutacje w genie receptora LDL występują z wyższą częstością zwłaszcza w populacjach, w których dochodzi do małżeństw osób spokrewnionych.
W przypadku całkowitego braku receptorów LDL (postać homozygotyczna choroby) stężenie cholesterolu całkowitego jest bardzo wysokie i wynosi 700 - 1200 mg/dl. Przypadki zgonu z powodu zawału serca zdarzają się wtedy nawet u dzieci 1 - 2-letnich. Najczęściej osoby z homozygotyczną postacią choroby umierają na zawał przed ukończeniem 30. roku życia.
U pacjentów z postacią heterozygotyczną prawidłowo funkcjonuje połowa receptorów. Stężenie cholesterolu całkowitego wynosi 300-500 mg/dl. Cholesterol odkłada się głównie w tętnicach, co łączy się ze zwiększonym ryzykiem

przedwczesnej choroby wieńcowej,

występującej u mężczyzn zwykle w 4. lub 5. dekadzie życia, a u kobiet 10 lat później.
Zmiany w przebiegu rodzinnej hipercholesterolemii wynikające z odkładania się cholesterolu pojawiają się również na skórze. Są to tzw. żółtaki. Charakterystyczne dla tej choroby są żółtaki ścięgien (złogi cholesterolu wyczuwane palpacyjnie pod skórą w postaci guzków) powstające na ścięgnach prostowników palców. Dość typowe jest również pogrubienie ścięgna Achillesa na skutek odkładającego się w nim cholesterolu. Chorzy są przeważnie szczupli, nie mają nadciśnienia, cukrzycy, a jedynie podwyższony cholesterol LDL.
Drugi objaw typowy dla heterozygot, to tzw. rąbek starczy rogówki. Pojawienie się tego rodzaju zmiany u młodej, np. 20-letniej osoby, powinno być wskazaniem do zbadania poziomu cholesterolu.
Charakterystyczne symptomy, sugerujące że mamy do czynienia z rodzinną hipercholesterolemią, występują zwykle w 3. - 4. dekadzie życia. Takie objawy mogą jednak towarzyszyć również innym zaburzeniom metabolizmu cholesterolu.
Rodzinna hipercholesterolemia jest jedną z najczęstszych chorób dziedziczonych monogenowo dominująco. Podwyższone stężenie cholesterolu w surowicy krwi obserwuje się także m.in. w dwóch innych stosunkowo rzadkich dominujących defektach jednogenowych. Są to mutacje genu apolipoproteiny B-100 i mutacje genu PCSK9. W wyniku mutacji genu apoB-100 powstaje nieprawidłowa apolipoproteina B 100 o upośledzonym wiązaniu z receptorem LDL. Prowadzi to do 2 - 4-krotnego wzrostu stężenia w surowicy zmodyfikowanych lipoprotein LDL, które gromadzą się w śródbłonku naczyń, prowadząc do przedwczesnej miażdżycy i chorób sercowo-naczyniowych.
Odrębna jednostka chorobowa, to hiperlipidemia rodzinna mieszana, powodująca także dużo przedwczesnych zawałów. Towarzyszą jej objawy w postaci: podwyższonego cholesterolu i trójglicerydów oraz podwyższonego stężenia apolipoproteiny B-100, ale nie obserwuje się żółtaków ścięgien. Mutacje genowe w przypadku rodzinnej hipercholesterolemii nie są dokładnie poznane, jakkolwiek ta jednostka chorobowa występuje z częstością około 0,5 proc. populacji.
Rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej, po wykryciu wysokich stężeń cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, przy prawidłowym lub nieznacznie zmniejszonym stężeniu HDL, przeprowadza zwykle lekarz pierwszego kontaktu. Na podstawie wywiadu dotyczącego występowania wysokich stężeń cholesterolu i przedwczesnej miażdżycy u bliskich krewnych pacjenta, uzyskuje pełniejszy obraz przyczyn choroby. Ostateczne rozpoznanie przynoszą badania genetyczne, których jednak nie stosuje się powszechnie ze względu na wysokie koszty i ograniczony dostęp do specjalistycznych laboratoriów, w jakich można je przeprowadzić.

Leczenie

U pacjentów z wykrytą hipercholesterolemią rodzinną dąży się do jak najszybszego i największego zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL. Nie są tu zbyt pomocne ograniczenia dietetyczne (mniej nasyconych kwasów tłuszczowych, a większe spożycie warzyw czy owoców). Natomiast skuteczna jest na ogół farmakoterapia. Lekami z wyboru są statyny, dające dobre efekty zwłaszcza w heterozygotycznych postaciach choroby. Można także stosować rezyny, ezetymib czy kombinacje leków hipolipemizujących.
W ciężkich przypadkach stosuje się tzw. aferazę (zabieg podobny do dializy). Jest to selektywne usuwanie lipoprotein LDL z surowicy. Zabieg, trwający co najmniej 3 godziny, powtarzany jest co 1 - 2 tygodnie. Aferaza to jednak zabieg drogi, a ponadto mało jest ośrodków, które posiadają specjalistyczną aparaturę niezbędną do jej przeprowadzenia.
Ostateczną metodą, dającą pacjentowi z postacią homozygotyczną choroby szansę na dłuższe przeżycie, jest przeszczep wątroby, a w przyszłości terapia genowa.
Wykrywanie pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną i objęcie ich odpowiednią opieką lekarską jest zadaniem dla medycyny prewencyjnej. Trzeba uczulić lekarzy pierwszego kontaktu, kardiologów i samych pacjentów na konieczność badania poziomu cholesterolu. Jeśli np. ojciec miał wysoki cholesterol i zmarł na zawał, to jego dzieci, a szczególnie synowie powinni się przebadać.
W wielu krajach, m.in. w USA, Wielkiej Brytanii, Holandii powstały rejestry chorych z rodzinną hipercholesterolemią, zbadano mutacje genu receptora LDL, przebadano rodziny chorych i wdrożono skuteczne leczenie zapobiegające incydentom sercowo-naczyniowym. W Polsce nie mamy zbadanych mutacji genowych odpowiedzialnych za występowanie rodzinnej hipercholesterolemii. Interwencję medyczną podejmują najczęściej kardiolodzy w momencie, gdy u pacjenta wystąpi już zawał serca, a ważne jest przecież wykrycie osób, które można jeszcze uchronić przed takimi konsekwencjami choroby.
Eksperci zalecają globalne działania profilaktyczne, ponieważ ryzyko zawału przy rodzinnej hipercholesterolemii jest bardzo wysokie. Przede wszystkim trzeba przestrzegać zdrowego trybu życia - bezwzględnie zaprzestać palenia papierosów, wprowadzić zmiany w diecie dotyczące nie tylko ilości, ale też jakości tłuszczów.
W terapii najbardziej kontrowersyjne jest leczenie dzieci. Obawy budzi wiek, w jakim można je rozpocząć i rodzaj stosowanych preparatów, które w różny sposób mogą wpływać na proces dojrzewania. U kobiet planujących ciążę niewskazane jest zażywanie statyn.

Projekt badawczy

Towarzystwa kardiologiczne zalecają, aby każdy kraj miał własny program genetycznego testowania rodzinnej hipercholesterolemii, uwzględniający spektrum mutacji występujących na danym terytorium. Katedra Chorób Metabolicznych CM UJ prowadzi na terenie Małopolski projekt pod tytułem "Badanie podłoża molekularnego i wybranych zagadnień klinicznych u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią". Badaniem zostaną objęci chorzy oraz członkowie ich rodzin (co najmniej dwie osoby). Wystąpiliśmy z apelem do lekarzy pierwszego kontaktu, aby kierowali pacjentów z podejrzeniem rodzinnej hipercholesterolemii do Poradni Metabolicznej Katedry Chorób Metabolicznych w Krakowie.
W Polsce wykrywalność rodzinnej hipercholesterolemii jest bardzo niska, waha się od kilkunastu do czterdziestu procent. Spodziewamy się, że prowadzony przez nas projekt badawczy pomoże ustalić w przyszłości, jaka jest częstość mutacji (następny etap badań).
Lekarze pierwszego kontaktu, jak i lekarze kardiolodzy powinni kierować do nas na badania genetyczne chorych z przedwczesną chorobą niedokrwienną serca, wysokim LDL i rodzinnie uwarunkowanych hiperlipidemią. Jeśli zaczniemy wspólnie działać, na pewno uda nam się zmniejszyć częstość występowania choroby niedokrwiennej serca przynajmniej w tej populacji, która jest najbardziej zagrożona.
Wysłuchała: DANUTA ORLEWSKA